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              2. 赤芍化學成分及抗腫瘤活性研究進展

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                點擊次數:3284 更新時間:2015年12月08日19:44:57 打印此頁 關閉

                赤芍藥很早已有藥用記載,臨床用于溫毒發斑、吐血衄血、目赤腫痛、肝郁脅痛、經閉痛經、癥瘕腹痛、跌仆損傷及癰 腫瘡瘍等  。   已有文獻對赤芍藥化學成分的研究主要有兩部分:赤芍總苷 (TPG) 和赤芍 801 (propyl gal- late)。 TPG 系赤芍藥的主要活性部位,主要有效成分包括芍藥苷 (3. 1% ~7. 0%)、芍藥內酯苷 (0. 1%)、羥基芍藥苷(0. 06%)、 苯甲酰芍藥苷(0. 01%) 等單萜苷類化合物  。 傳統的制備方法為赤芍藥飲片用一定濃度的醇水回流提取即可得到。 TPG 藥理活性眾多,如抗凝血、抗血栓、改善微循環、對心腦腎缺血性損傷的保護作用、對肝損傷的保護、抗抑郁及抗腫瘤等  。 赤芍 801 是由赤芍藥的活性成分沒食子酸 經酯化反應合成的沒食子酸丙酯,其分子結構中含有多個酚羥基,具有較強的抗氧化作用,赤芍 801 的注射劑(通用名注射用棓丙酯)已在臨床上用于預防和治 療腦梗死、冠心病及血栓性靜脈 炎等疾病。 研究表明,赤芍 801 除具有強抗氧化作用外,尚有抗自由基、抗炎、阻斷脂氧酶活性、 抗血小板聚集、刺激血小板顆粒 釋放及改變血小板膜組成等多種 藥理活性  。 現代藥理學研究表明,赤芍 藥有保肝、抗血栓形成、抗血小板聚集、降血糖、抗動脈粥樣硬化及抗腫瘤等多種藥理作用  。 其化學成分主要有單萜苷類、三萜類、鞣質類、芳香酸類及兒茶素類等。

                赤芍藥化學成分多樣,但明確的活性成分報道較少,抗腫瘤作用的研究也未見系統報道。 現將近年來赤芍藥化學成分及抗腫瘤活性研究進展綜述如下。 1 赤芍藥的化學成分。芍藥中主要化學成分以單萜及單萜苷類化合物為主,結構骨架為具有籠狀蒎烷結構或內酯結 構的單萜及單萜苷類。 芍藥屬植物大都含芍藥苷,也是其代表性成分,根中含量 1. 8% ~ 7. 3%, 主要集中在根皮部分;葉中含量 1% ~ 1. 1%。 1963 年 Shibata 等 從芍藥中首次分離得到芍藥 苷  ,其高度氧化的籠狀蒎烷骨 架及獨特的橋頭氧 - β- 葡萄糖結構引起了人們極大興趣,后陸續從芍藥及同屬植物中得到多個 芍藥苷類化合物,如羥基芍藥 苷  、4 - 乙基 - 芍藥苷  、芍 藥內 酯 苷  、 苯甲酰芍藥苷  、沒食子酰芍藥苷  、沒 食子酰氧化芍藥苷  ,Alessan- dra B  異芍藥苷、異苯甲酰芍藥苷  。 芍藥新苷與 常見的芍藥苷類不同,蒎烷結構 高度氧化變形  。 此外,還有單萜及單萜苷類如:京尼平苷  , 芍藥內酯 A、B、C,lactinolide,6 - O -β-D -glucopyranosyl - lactinolide  等。   三萜類及甾類報道的種類較 多,甾類如胡蘿卜甾醇  、β- 谷 甾醇 ;三萜類包括四環三萜 palbinone  ,木栓烷型三萜木栓 酮、表木栓醇  ,齊墩果烷型三萜 11α ,12α-epoxy -3β ,23 - 4 1 6 ?。龋澹猓澹?J TCM,April 2015,Vol 37,No. 4 dihydroxyolean -28, 13β -ol- ide  、 hederagenin  、 齊 墩 果 酸  ,羽扇豆烷型三萜白樺酯 酸 等。   已分離得到的黃酮及其苷類包括d - 兒茶素 、(2R,3R) - 4 - methoxyl - distylin  、Kaempferol - 3 - O - β- D - glucose  ,花青素類如芍藥花苷等,酚酸類如沒食子酸、丹皮酚、丹皮酚苷等,Pe- dunculagin 及Eugeniin 均為苯丙素的多聚體。   此外,從赤芍藥中分離得到的還有環烯醚萜類、鞣質、酸類、 酯類、酮類、揮發油、糖、氨基酸、 蛋白質、脂肪油、樹脂、黏液質、生物堿、色素及微量元素等。 2 抗腫瘤活性 2. 1 抗腫瘤作用?。裕校?的抗腫瘤作用先后已有不少報道。 實驗發現 TPG 對S180 肉瘤小鼠的抑瘤率為40 %;腫瘤細胞和核膜出現皺縮、斷裂,線粒體出現腫脹和空泡樣改變,顯示 TPG 對腫瘤細胞有直接殺傷作 用。 四甲基偶氮唑鹽(MTT) 法 測定 TPG 對 S180 及 K562 腫瘤 組織的抑瘤作用,結果顯示 TPG 對 K562 作 用 最 好, 濃 度 為 50 μ g/ mL時起作用, 抑制率達 45. 9%  。 潘正剛 研究赤芍 藥對骨腫瘤作用時發現,赤芍藥對小鼠 S180 移植腫瘤亦具有明顯抑制作用。 對芍藥 苷、4 - 氧 - 甲基芍藥苷單體進行 了體外抗腫瘤活性篩查,用芍藥苷干預人口腔表皮樣癌 KB 細胞 和人肺癌 A549 細胞的增殖,發現在 1 ~ 100 μ mol/ L 范圍內能有效抑制 KB 細胞增殖。 2. 2 誘導腫瘤細胞凋亡細胞 凋亡是一種特殊的細胞死亡方式,是胞內發生的多步驟的主動 自殺過程。 細胞凋亡信號傳導的大致過程是細胞整合各種胞內外凋亡信號,通過細胞凋亡信號與其受體形成的復合物經細胞質信 號轉導蛋白傳遞至一組細胞凋亡的執行者 caspase,再由激活的 caspase 對其特異性底物進行降解,最終導致細胞凋亡 。  ?。裕校?促腫瘤細胞凋亡相關基因研究主要集中在 Bcl - 2 家族、 c - myc 及少數抑癌因子。 Bcl - 2 家族是一組與美麗線蟲抗凋亡 基因 CED - 9 同源的蛋白,哺乳動物中 Bcl - 2 家族目前已發現 了十幾個成員。 Bcl -2 可與 Bcl - 2 家族的 Bcl - Xl、Bcl - Xs、 Bax、Bcl - 2、Bad 和 Mcl -l 形成同源或異源的蛋白二聚體,而特定的蛋白二聚體則可作為在細胞死亡信號通路上的分子開關,在 細胞凋亡過程中起雙重調節作用 。 P16、P21、P27、P53 作 為抑癌基因,是細胞周期重要調控因子 。 原癌基因 c - myc 屬慢反應即刻早期應答基因,參與細胞增殖和凋亡調控  。   已有研究表明 TPG 在多劑量下均明顯抑制 HepA 肝癌小鼠 腫瘤的生長,抑制腫瘤細胞 G0/ G1 期比例,向 S 期細胞轉化,凋 亡率增高;下調腫瘤細胞中Bcl - 2 蛋白的表達,明顯提高腫瘤細 胞中 Bax 蛋白的表達。 表明 TPG 可以通過影響 Bcl - 2 和 Bax 的表達來促進腫瘤細胞凋亡  。 另外,對荷瘤小鼠給予 TPG 后, 測定 Bcl - 2、P16 及 c - myc mR- NA 表達,結果顯示實驗組與模型組 Bcl - 2、c - myc 陽性表達差異顯著,提示 TPG 作用機制與 c - myc表達有關,進而調節Bcl - 2,促進 P16 的表達 。   在 TPG 抑制人黑色素瘤 A375 細胞增殖方面做了系列研究,多個濃度對黑色素瘤細胞均具有明顯的增殖抑制作用。 100 mg/ L TPG 作用黑色素瘤細胞 48 h,增殖細胞核抗原 (PCNA) mRNA 及其蛋白表達水 平較對照組顯著下降,而 P21、 P27、P53 的 mRNA 及其蛋白表達 水平較對照組顯著上升。 TPG 聯 合卡鉑作用于黑色素瘤細胞后, PCNA 和 cyclin D1 mRNA 及蛋白水平較卡鉑單獨作用組下降更為 明顯;P21 mRNA 及蛋白水平較卡鉑單獨作用組升高更加顯著。 因此,TPG 和卡鉑聯合用藥效果 更優,可進一步提高藥物對腫瘤細胞的生長抑制  。 Cyclin D 也是細胞周期調節因子之一,其過度表達是多種人類原發性腫瘤特征。 2. 3 免疫調節效應機體的免疫功能與腫瘤的發生、發展存在密切關系。 植物抗腫瘤有效成分 能提高機體免疫監視系統,包括巨噬細胞 (MΦ )、殺傷性 T 細胞 (CTL)、T 細胞、自然殺傷細胞 (NK)、淋巴因子激活的殺傷細胞 (LAK)、白細胞介素 (IL) 和其 他細胞因子的活性來達到殺傷腫 瘤細胞的目的。  ?。茫模?+ T 細胞分為 Th1 細胞 和 Th2 細胞。 Th1 細胞主要分泌 IL - 2、腫瘤壞死因子 β (TNF - β )、干擾素 -γ (IFN -γ ),參與 CTL 介導的細胞免疫,在抗腫瘤 和抗胞內感染中發揮作用;Th2 細胞主要分泌 IL - 4、IL - 5、IL - 6、IL - 10,可刺激 B 細胞增殖,促進抗體產生,參與體液免疫,在抗細胞外感染及致敏原引起的免疫 應答中起主要作用。 Th1 和 Th2 細胞彼此交叉調節,相互抑制,以 維持機體在生理上的平衡  。 機體的抗腫瘤作用是以 Th1 介導 的細胞免疫為主,而大多數腫瘤 患者體內常表現為Th2 型細胞因 5 1 6 河北中醫 2015 年4 月第 37 卷第4 期?。龋澹猓澹?J TCM,April 2015,Vol 37,No. 4 子占優勢,發生 Th1/ Th2 漂移。 CD8 T 細胞是另一類重要的淋巴細胞,在抗病毒和抗腫瘤中起重要作用。 CD8 + T 細胞通過 Ca 2 + / 穿孔素依賴性機制介導細胞毒作用;CD8 + T 細胞活化可刺 激 IFN -γ 、淋巴毒素(LT)的產 生,促進 MФ活化,同時使細胞膜 上的 FcR(免疫球蛋白 Fc 部分 c 末端的受體)表達增加,從而使抗體依賴性巨噬細胞的細胞毒作用增加,發揮抗腫瘤效應。 實驗表明,荷瘤組 CD8 + 分子與正常 組比較顯著降低,CD4 + / CD8 + 增加,使機體處于免疫紊亂狀態。   對 S180 肉瘤小鼠及 S180 移 植骨腫瘤小鼠實施 TPG 干預后, 實驗組脾臟均明顯增大,提示 TPG 抑制荷瘤生長與機體的免疫功能有關  。 TPG 對荷瘤鼠免疫功能調控的實驗顯示,TPG 使荷瘤鼠的胸腺指數和脾指數都增加,能降低 IL - 10 和 TGF - β 1 分 泌,增加 IL -12 分泌  。 TPG 還能提高 FIN -γ的分泌,維持 Th1 的優勢狀態,從而發揮抗腫瘤效應。 增強 CDs 分子的表達, 糾正 CD4 + / CDs + 比值失衡,恢復機體正常免疫功能 。

                 實驗中 Th1 型和 Th2 型細胞免疫反應都 有所增強,提示細胞免疫應答和體液免疫應答均可能參與了對腫瘤損傷過程  。 觀察了 TPG 對荷瘤小鼠免疫功能的調節及對腫瘤細胞凋亡的調控作用,得到了類似結果。 此外, TPG 能明顯促進 P16 上調,抑制 腫瘤的發生。 環磷酰胺聯用 TPG 能逆轉腫瘤抗原和環磷酰胺引起的 T 淋巴細胞免疫抑制和免疫。

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